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夏大静、吴一华研究团队发现抗血小板药物替格瑞洛具有抑制NLRP3炎症小体的新功能

编辑:周泽永 来源:医学院 时间:2020年06月19日 访问次数:10  源地址

2020610日,浙江大学公共卫生学院、附属妇产科医院夏大静/吴一华研究团队在Nature子刊Cellular & Molecular Immunology (IF=8.213)在线发表研究论文“Ticagrelor inhibits the NLRP3 inflammasome to protect against inflammatory disease independent of the P2Y12 signaling pathway”。该研究从细胞水平、小鼠动物模型和临床样本分析表明抗血小板药物替格瑞洛具有抑制NLRP3炎症小体激活的新功能,并阐明了其抗炎作用不依赖于抗血小板信号通路的新机制。

替格瑞洛是一种口服的血小板P2Y12受体可逆性抑制剂,于2011年被美国FDA批准作为抑制冠心病患者血小板聚集的临床药物,目前已成为国内外多个临床指南推荐的一线药物。NLRP3炎症小体是固有免疫系统中识别病原相关分子模式或危险相关分子模式的蛋白复合体,NLRP3炎症小体的过度激活与多种炎症性疾病的发生发展密切相关。该团队研究发现,替格瑞洛能够剂量依赖地抑制巨噬细胞中NLRP3炎症小体激活所分泌的Caspase-1IL-1β,并且这一功能的实现不依赖于替格瑞洛抑制P2Y12受体及其抗血小板信号通路。进一步的研究发现,替格瑞洛通过诱导氯离子通道蛋白发生降解和抑制氯离子通道蛋白的细胞膜定位,造成氯离子外流受阻,细胞内较高浓度的氯离子抑制了NLRP3炎症小体接头蛋白ASC间的相互作用,进而抑制NLRP3炎症小体的激活。小鼠脓毒血症和腹腔炎的动物模型结果显示,替格瑞洛能够有效抑制体内NLRP3炎症小体的激活。临床样本分析发现,口服替格瑞洛能够有效抑制急性冠脉综合征患者NLRP3炎症小体的激活,为开发替格瑞洛的新功能、用于治疗NLRP3相关炎症性疾病提供了实验依据。

  

替格瑞洛抑制NLRP3炎症小体激活的示意图

浙江大学公共卫生学院、附属妇产科医院黄波博士、浙江大学附属杭州市第一人民医院钱宇峰博士和解淑钧博士为本文的共同第一作者。浙江大学公共卫生学院、附属妇产科医院夏大静教授和吴一华副教授为本文的共同通讯作者,浙江大学公共卫生学院和附属妇产科医院为共同第一完成单位。本课题得到基础医学院胡虎教授、王迪教授以及浙江大学附属杭州市第一人民医院马胜林教授、澳门大学沈汉明教授的大力支持和帮助,澳门贵宾会真钱真人:并得到国家自然科学基金项目和浙江省自然科学基金的支持。

原文链接http://www.957.311nsb.com/articles/s41423-020-0444-5


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